Mesoderm adalah salah satu dari tiga lapisan germinal primer yang terbentuk selama gastrulasi, proses kritis dalam perkembangan embrio. Lapisan ini menempati posisi sentral, berada di antara ektoderm (lapisan luar) dan endoderm (lapisan dalam). Perannya sangat fundamental, bertanggung jawab untuk pembentukan sebagian besar jaringan konektif, sistem muskuloskeletal, sistem sirkulasi, sistem ekskresi, dan banyak organ vital lainnya. Tanpa diferensiasi mesoderm yang tepat, pembentukan struktur kompleks tubuh vertebrata tidak mungkin terjadi.
Pembentukan mesoderm menandai langkah maju evolusioner yang signifikan, memungkinkan organisme mengembangkan coelom (rongga tubuh) dan sistem organ yang terorganisir dengan efisien. Seluruh proses perkembangan mesoderm melibatkan serangkaian sinyal molekuler, migrasi sel, dan diferensiasi spasial yang sangat terkoordinasi, memastikan bahwa setiap turunan mesodermal terbentuk pada waktu dan lokasi yang tepat dalam embrio yang berkembang.
Pembagian Spasial Mesoderm selama Tahap Awal Perkembangan Embrio.
Proses pembentukan mesoderm sangat erat kaitannya dengan gastrulasi. Pada organisme triploblastik, seperti manusia dan vertebrata lainnya, gastrulasi adalah periode dimana sel-sel embrio mengalami reorganisasi besar-besaran, bermigrasi dari epiblas melalui garis primitif (primitive streak) untuk membentuk endoderm dan mesoderm. Garis primitif, yang muncul di permukaan dorsal embrio, berfungsi sebagai gerbang tempat sel-sel epiblas berinvaginasi.
Pada manusia, garis primitif terbentuk pada awal minggu ketiga perkembangan. Sel-sel yang bermigrasi melalui bagian anterior garis primitif menjadi notochord (mesoderm aksial). Sel-sel yang bermigrasi melalui daerah tengah menjadi mesoderm paraksial dan intermediate. Terakhir, sel-sel yang bermigrasi melalui bagian posterior garis primitif dan daerah lateral menjadi mesoderm lempeng lateral (lateral plate mesoderm).
Migrasi sel-sel mesodermal ini tidak acak, melainkan diatur oleh gradien molekuler. Faktor pertumbuhan dan diferensiasi, seperti BMP (Bone Morphogenetic Protein) dan Wnt, memainkan peran krusial dalam menentukan nasib sel. Konsentrasi rendah BMP dan Wnt biasanya mendorong pembentukan mesoderm yang lebih ke arah dorsal (seperti notochord dan mesoderm paraksial), sementara konsentrasi yang lebih tinggi cenderung mendorong pembentukan mesoderm yang lebih ke arah ventral (seperti mesoderm lempeng lateral).
Induksi mesoderm dipicu oleh sel-sel endoderm visceral anterior (AVE) dan sel-sel yang akan membentuk notochord. Sinyal Nodal, anggota dari superfamili TGF-beta, sangat penting untuk inisiasi pembentukan garis primitif dan induksi mesoderm. Ekspresi Nodal yang tepat, seringkali dibatasi oleh inhibitor seperti Lefty, memastikan mesoderm terbentuk hanya pada lokasi yang benar. Selanjutnya, aktivasi jalur Wnt dan FGF (Fibroblast Growth Factor) mendorong sel-sel epiblas untuk mengalami transisi epitel-mesenkim (EMT), memungkinkan mereka bermigrasi ke dalam ruang di antara ektoderm dan endoderm, secara efektif membentuk lapisan mesodermal.
Setelah migrasi awal, lapisan mesodermal segera terbagi menjadi empat domain utama yang memiliki nasib perkembangan yang sangat berbeda. Pembagian spasial ini adalah kunci untuk mengatur pembentukan organ spesifik. Empat segmen utama mesoderm adalah Mesoderm Aksial, Mesoderm Paraksial, Mesoderm Intermediate, dan Mesoderm Lempeng Lateral.
Mesoderm aksial adalah struktur yang terletak paling tengah. Turunan utamanya adalah notochord, batang mesodermal sementara namun penting yang memanjang di sepanjang sumbu longitudinal embrio. Meskipun notochord pada akhirnya berdegenerasi (menyisakan inti pulposus pada diskus intervertebralis), perannya selama embriogenesis bersifat instruktif, bukan struktural.
Mesoderm paraksial terletak di kedua sisi notochord. Ini adalah domain yang paling terstruktur, mengalami segmentasi transversal menjadi blok-blok jaringan yang disebut somitomer di daerah kepala dan somite di sepanjang tubuh. Proses pembentukan somite (somitogenesis) adalah salah satu peristiwa segmentasi paling presisi dalam perkembangan embrio, yang menentukan pola segmentasi tubuh dewasa (misalnya, vertebra, otot, dan saraf spinal).
Pembentukan somite diatur oleh jam segmentasi, sebuah mekanisme molekuler periodik yang melibatkan osilasi ekspresi gen seperti Notch dan Wnt. Jam ini menentukan kapan sepasang somite baru akan terbentuk di ujung anterior mesoderm paraksial yang belum tersegmentasi (presomitic mesoderm atau PSM). Somite yang baru terbentuk akan matang dan segera berdeferensiasi menjadi tiga komponen utama:
Somite adalah unit perkembangan yang menghasilkan sebagian besar jaringan muskoloskeletal bersegmen:
Mesoderm intermediate (MI) terletak lateral terhadap mesoderm paraksial. Domain mesodermal ini secara eksklusif membentuk sistem urogenital, sebuah kombinasi sistem ekskresi dan reproduksi. Perkembangan MI sangat dipengaruhi oleh faktor transkripsi Pax2 dan Lim1.
Mesoderm lempeng lateral adalah domain mesodermal yang paling lateral dan ventral. LPM berbelah, menghasilkan dua lapisan yang mengapit coelom (rongga tubuh) yang baru terbentuk. Pembelahan ini menciptakan struktur yang penting untuk integritas internal dan sirkulasi.
LPM terbagi menjadi dua lapisan oleh coelom intraembrionik:
LPM adalah sumber utama untuk sistem sirkulasi dan jantung. Sel-sel mesodermal di lapisan splanknik berkumpul di daerah kardiogenik untuk membentuk tabung jantung, yang kemudian berloop dan berdiferensiasi menjadi empat bilik jantung. Selain itu:
Kekayaan dan variasi turunan mesoderm sangat besar. Hampir semua struktur yang menopang, menghubungkan, atau memindahkan bagian tubuh berasal dari lapisan germinal mesodermal. Pemahaman mendalam tentang setiap turunan mesodermal memerlukan pemeriksaan yang sangat teliti terhadap proses diferensiasi di tingkat seluler dan molekuler.
Sebagian besar sistem muskuloskeletal adalah turunan mesodermal, terutama dari somite mesoderm paraksial dan, dalam kasus anggota badan, dari mesenkim mesoderm lempeng lateral.
Vertebra, tulang rusuk, dan sebagian besar tulang aksial berasal dari sclerotome (mesoderm paraksial). Diferensiasi menjadi tulang (osteogenesis) dan tulang rawan (kondrogenesis) diatur oleh sinyal dari notochord dan tabung saraf, yang memicu ekspresi faktor transkripsi seperti Pax1 dan Msx1.
Myogenesis, pembentukan otot rangka, adalah proses yang didorong oleh myotome, turunan kunci dari mesoderm paraksial. Myotome membagi diri menjadi epimer (otot punggung) dan hipomer (otot lateral dan ventral). Selama myogenesis, sel-sel prekursor otot yang disebut mioblas berproliferasi dan kemudian berfusi untuk membentuk serat otot multinukleasi (myotube). Proses ini dikendalikan oleh keluarga faktor transkripsi master regulator miogenik (MRFs), yang meliputi MyoD, Myf5, Myogenin, dan MRF4.
Sistem sirkulasi, termasuk jantung, pembuluh darah, dan sel darah (hematopoiesis), seluruhnya berasal dari mesoderm lempeng lateral splanknik.
Jantung adalah organ mesodermal pertama yang fungsional. Sel-sel prekursor kardiogenik (mesoderm splanknik) berkumpul di daerah kardiogenik, membentuk sepasang tabung endokardial, yang kemudian berfusi menjadi tabung jantung tunggal. Tabung ini kemudian mengalami looping (perubahan morfologis kompleks) dan septasi (pembentukan sekat) untuk menghasilkan jantung empat bilik. Faktor transkripsi Nkx2.5 dan GATA4 adalah penentu nasib sel kunci dalam kardiogenesis.
Pembuluh darah terbentuk melalui dua mekanisme mesodermal:
Pembentukan semua komponen sel darah juga merupakan fungsi mesodermal. Hematopoiesis embrionik terjadi dalam beberapa gelombang. Gelombang pertama (hematopoiesis primitif) terjadi di pulau darah mesodermal kantung kuning telur. Gelombang definitif terjadi di daerah Aorta-Gonad-Mesonefros (AGM) yang sangat kaya mesoderm, sebelum akhirnya berpindah ke hati dan sumsum tulang.
Seperti disebutkan, sistem ini berasal dari mesoderm intermediate.
Perkembangan ginjal permanen (metanefros) adalah contoh luar biasa dari induksi resiprokal mesoderm dan turunannya. Tunas ureter, yang tumbuh dari duktus mesonefrik (turunan MI), menginvasi mesenkim metanefrik (juga turunan MI). Tunas ureter menginduksi mesenkim untuk mengkondensasi dan berdiferensiasi menjadi nefron (unit fungsional ginjal), sementara mesenkim metanefrik menginduksi tunas ureter untuk bercabang membentuk sistem pengumpul ginjal.
Krim (ridge) genital, yang berasal dari mesoderm intermediate, berfungsi sebagai gonad biseksual (indiferen). Diferensiasi menjadi testis atau ovarium sangat bergantung pada sinyal genetik yang berasal dari mesoderm. Pada pria, ekspresi gen SRY pada kromosom Y memicu diferensiasi sel Sertoli dari mesoderm, yang kemudian menghasilkan faktor anti-Mullerian (AMF) untuk menekan perkembangan duktus Mullerian (asal saluran reproduksi wanita). Sel Leydig, juga mesodermal, menghasilkan testosteron.
Diferensiasi mesoderm menjadi berbagai macam sel—dari osteoblas hingga sel darah dan otot—diatur oleh jaringan sinyal molekuler yang kompleks. Ketepatan spasial dan temporal dari sinyal-sinyal ini memastikan bahwa setiap segmen mesodermal memperoleh identitasnya yang benar.
BMP, terutama BMP4 dan BMP7, berperan sebagai faktor ventrilisasi mesoderm. Konsentrasi BMP yang tinggi di mesoderm lempeng lateral mendorong pembentukan turunan ventral, seperti darah, jantung, dan coelom. Di sisi lain, inhibitor BMP, seperti Noggin dan Chordin (diekspresikan oleh notochord), membatasi efek BMP di daerah dorsal, memungkinkan pembentukan mesoderm paraksial dan notochord.
Jalur Wnt (terutama Wnt3a) penting untuk pembentukan dan pemeliharaan garis primitif dan induksi mesoderm posterior. Sinyal Wnt, bekerja sama dengan FGF, mendorong proliferasi sel presomitik mesoderm. Namun, kontrol ketat terhadap Wnt diperlukan; terlalu banyak Wnt dapat menghambat somitogenesis, sementara penghambatan Wnt di bagian anterior PSM penting untuk memulai segmentasi.
FGF, khususnya FGF8, memainkan peran penting dalam somitogenesis. FGF8 membentuk gradien konsentrasi yang menurun dari posterior ke anterior di PSM. Gradien ini, bersama dengan Wnt, memicu "jam segmentasi" yang mengatur pembentukan somite secara periodik. Tingkat FGF yang tinggi mempertahankan sel dalam keadaan proliferatif, mencegah mereka berdiferensiasi menjadi somite hingga konsentrasi menurun.
Sinyal eksternal diinterpretasikan oleh sel mesodermal melalui aktivasi faktor transkripsi inti yang menentukan nasib sel:
Perkembangan embrio adalah proses terintegrasi. Mesoderm jarang berdiferensiasi secara terpisah; ia terus-menerus berinteraksi melalui induksi resiprokal dengan ektoderm dan endoderm.
Karena mesoderm bertanggung jawab atas begitu banyak sistem utama—otot, tulang, darah, sirkulasi, dan ekskresi—cacat pada pembentukannya dapat menyebabkan sindrom kongenital yang luas dan parah.
Kegagalan dalam somitogenesis atau diferensiasi sclerotome yang tidak tepat dapat menyebabkan cacat struktural pada kolom vertebra:
CHD adalah kelompok cacat lahir yang paling umum, banyak di antaranya berakar pada mesoderm lempeng lateral:
Cacat pada mesoderm intermediate dapat memiliki konsekuensi serius pada fungsi ginjal dan reproduksi:
Mesoderm di daerah kepala, meskipun disebut somitomer (bukan somite), memiliki nasib yang sedikit berbeda karena pengaruh krista neural dan lengkung faring (pharyngeal arches). Mesoderm di kepala menghasilkan otot mata (ekstraokular), otot wajah, dan otot mengunyah. Pembagian ini kompleks karena kontribusi substansial dari sel-sel krista neural, yang merupakan turunan ektodermal yang bermigrasi, namun menghasilkan banyak jaringan ikat yang biasanya mesodermal di tubuh.
Meskipun studi tentang mesoderm sering berfokus pada perkembangan embrionik, turunannya terus memainkan peran vital dalam perbaikan jaringan, homeostasis, dan regenerasi sepanjang hidup organisme. Sebagian besar kapasitas regeneratif tubuh terletak pada sel-sel mesodermal.
MSCs, yang juga dikenal sebagai sel stroma mesenkimal, adalah sel multipoten yang ditemukan di sumsum tulang, jaringan adiposa, dan jaringan ikat lainnya. MSCs adalah sisa-sisa mesoderm embrionik dan mempertahankan kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel mesodermal dewasa, termasuk osteoblas (pembentuk tulang), kondrosit (pembentuk tulang rawan), adiposit (sel lemak), dan mioblas (prekursor otot). Peran MSCs dalam terapi regeneratif sangat penting karena kemampuan mereka untuk memperbaiki kerusakan jaringan muskuloskeletal dan memodulasi respons imun.
Fibroblas, turunan umum mesoderm, terus memproduksi dan mempertahankan matriks ekstraseluler (ECM) di seluruh tubuh. Proses pemeliharaan ini, yang melibatkan sintesis kolagen, elastin, dan glikosaminoglikan, adalah vital untuk integritas struktural organ. Kegagalan homeostasis mesodermal dapat menyebabkan kondisi seperti fibrosis (akumulasi jaringan parut berlebihan) di paru-paru, hati, atau ginjal.
Cedera pada tulang (fraktur) atau otot (robekan) memicu respons perbaikan yang sangat bergantung pada sel-sel mesodermal. Dalam perbaikan tulang, sel-sel periosteal mesodermal diaktifkan untuk memulai kondrogenesis dan osteogenesis. Pada otot, sel satelit (sel punca otot yang berasal dari mesoderm paraksial) diaktifkan untuk berproliferasi, berfusi, dan membentuk serat otot baru, menggantikan jaringan yang rusak. Ini menunjukkan bahwa program genetik diferensiasi mesodermal, yang pertama kali diekspresikan selama embriogenesis, dapat dihidupkan kembali di masa dewasa untuk perbaikan.
Mesoderm adalah lapisan germinal tengah, namun posisinya sentral dalam kompleksitas perkembangan organisme. Dari pembentukan fondasi tubuh melalui segmentasi somite, hingga pengaturan fungsi vital melalui sistem sirkulasi dan ekskresi, setiap turunan mesodermal memiliki peran yang tidak dapat digantikan. Regulasi yang tepat melalui sinyal Nodal, Wnt, dan BMP, serta faktor transkripsi spesifik seperti MyoD dan Pax, memastikan bahwa sel-sel mesodermal bermigrasi dan berdiferensiasi dengan presisi luar biasa. Studi berkelanjutan mengenai mesoderm tidak hanya memberikan wawasan tentang biologi perkembangan, tetapi juga membuka jalan untuk memahami dan mengobati cacat bawaan yang luas serta meningkatkan strategi pengobatan regeneratif yang memanfaatkan potensi multipoten sel-sel mesodermal. Kekuatan transformatif dari mesoderm adalah inti dari arsitektur tubuh vertebrata yang kompleks dan terstruktur.
Integrasi fungsional dari semua turunan mesodermal—otot yang memompa darah, tulang yang menopang postur, ginjal yang menyaring cairan—menegaskan bahwa mesoderm tidak hanya sekadar lapisan perantara, tetapi master arsitek yang menentukan bentuk dan fungsi internal yang memungkinkan kehidupan kompleks.
Untuk memahami sepenuhnya mesoderm paraksial, kita harus mendalami mekanisme pembentukan somite. Jam segmentasi (segmentation clock) adalah fenomena osilasi molekuler yang memastikan somite terbentuk secara berkala. Osilasi ini melibatkan siklus transkripsi dan translasi gen-gen dalam jalur Notch dan Wnt. Pada manusia, somite terbentuk dengan interval waktu yang sangat teratur, dan jumlah somite yang terbentuk secara langsung berkorelasi dengan panjang total sumbu tubuh.
Mekanisme somitogenesis sering digambarkan sebagai model "jam dan garis depan" (clock and wavefront). Jam osilator (Notch/Wnt) menyediakan sinyal temporal, sementara garis depan yang menentukan posisi pemisahan somite disediakan oleh gradien molekuler FGF8 dan Wnt3a.
Kegagalan dalam proses yang sangat berirama ini akan menghasilkan anomali segmentasi yang signifikan, yang semuanya merupakan cacat mesodermal primer. Bahkan sedikit penyimpangan dalam ekspresi Hes7 dapat menyebabkan somite yang tidak terbentuk sempurna, yang pada akhirnya bermanifestasi sebagai kelainan tulang belakang yang parah.
Mesoderm tidak hanya membangun struktur, tetapi juga berkontribusi pada sistem endokrin tubuh, meskipun peran ini seringkali tumpang tindih dengan endoderm dan ektoderm.
Korteks adrenal (lapisan luar kelenjar adrenal) adalah turunan murni mesodermal, berasal dari mesoderm intermediate di dekat punggung genital. Korteks adrenal bertanggung jawab untuk memproduksi hormon steroid (kortisol, aldosteron). Keterikatan embriologisnya dengan mesoderm intermediate menyoroti koneksi yang erat antara sistem ekskresi, reproduksi, dan endokrin.
Sel endotel, yang melapisi pembuluh darah (turunan mesoderm lempeng lateral), memainkan peran endokrin penting dengan melepaskan zat vasoaktif seperti endotelin dan oksida nitrat, yang mengatur tekanan darah dan tonus vaskular. Disfungsi sel endotel mesodermal merupakan inti dari banyak penyakit kardiovaskular.
Sistem kekebalan tubuh, yang sebagian besar terdiri dari sel-sel darah (turunan mesodermal), sangat bergantung pada integritas mesoderm. Sel-sel kekebalan utama, seperti limfosit, makrofag, dan neutrofil, semuanya berasal dari sel punca hematopoietik mesodermal. Gangguan pada diferensiasi atau fungsi sel-sel mesodermal ini dapat menyebabkan imunodefisiensi atau autoimunitas.
Selain itu, jaringan ikat mesodermal adalah target utama dalam banyak penyakit autoimun. Pada lupus eritematosus sistemik atau rheumatoid arthritis, sistem kekebalan menyerang komponen matriks ekstraseluler yang diproduksi oleh fibroblas mesodermal, menyebabkan peradangan kronis pada sendi dan organ yang kaya jaringan ikat.
Sifat multipoten dari sel-sel mesodermal menjadikannya pusat perhatian dalam bidang rekayasa jaringan dan kedokteran regeneratif. Kemampuan MSCs untuk berdiferensiasi menjadi tulang, tulang rawan, atau lemak sedang dieksploitasi untuk:
Secara keseluruhan, pemahaman yang terus berkembang tentang sinyal dan faktor transkripsi yang mengatur Mesoderm, memungkinkan para ilmuwan untuk memanipulasi nasib sel dengan presisi yang lebih tinggi, membuka era baru pengobatan berbasis sel yang berakar pada biologi perkembangan mesodermal.