Sistem saraf merupakan jaringan komunikasi paling kompleks dan cepat dalam tubuh makhluk hidup, yang bertanggung jawab atas setiap pikiran, gerakan, dan persepsi. Kecepatan dan efisiensi transmisi sinyal di dalam sistem ini sangat bergantung pada keberadaan struktur khusus yang dikenal sebagai selubung mielin. Mielinasi adalah proses biologis fundamental di mana sel-sel glial tertentu membungkus akson neuron dengan lapisan lipid dan protein yang tebal, membentuk selubung isolasi yang menyerupai isolator pada kabel listrik.
Tanpa mielin, sinyal listrik (potensial aksi) yang bergerak di sepanjang akson akan merambat secara lambat dan terdegradasi seiring jarak. Dengan mielin, transmisi sinyal dapat ditingkatkan hingga seratus kali lipat, mencapai kecepatan yang memungkinkan respons refleks cepat dan pemrosesan kognitif tingkat tinggi. Pemahaman mendalam tentang mielinasi—mulai dari komponen molekuler, mekanisme seluler pembentukannya, hingga peran krusialnya dalam perkembangan otak dan implikasi patologisnya—telah menjadi salah satu bidang penelitian neurobiologi yang paling intensif.
Proses mielinasi tidak hanya terjadi selama masa perkembangan awal; ia berlanjut secara signifikan hingga masa remaja akhir dan bahkan di usia dewasa, memainkan peran penting dalam plastisitas saraf dan pembelajaran. Oleh karena itu, mielinasi adalah penanda kematangan fungsional sistem saraf pusat (SSP) dan sistem saraf tepi (SST).
Selubung mielin bukanlah lapisan kontinu; melainkan terdiri dari segmen-segmen pendek yang diselingi oleh celah mikroskopis yang dikenal sebagai Nodus Ranvier. Struktur ini memunculkan mekanisme transmisi sinyal yang sangat efisien yang disebut konduksi saltatori (konduksi melompat). Di area berisolasi (mielin), resistansi membran sangat tinggi dan kapasitansi rendah, mencegah kebocoran arus. Akibatnya, potensial aksi yang dihasilkan hanya perlu diregenerasi secara aktif pada setiap Nodus Ranvier.
Secara fisik dan elektrofisiologis, mielin berfungsi ganda: ia meningkatkan konstanta ruang ($\lambda$) akson dan menurunkan konstanta waktu ($\tau$). Peningkatan konstanta ruang berarti sinyal listrik dapat menyebar lebih jauh secara pasif sebelum perlu diperkuat. Penurunan konstanta waktu berarti membran merespons perubahan tegangan lebih cepat, mengurangi penundaan dalam propagasi sinyal. Lapisan mielin yang tebal dan kaya lipid secara efektif memisahkan lingkungan intra-aksonal dari lingkungan eksternal, memaksa arus listrik untuk bergerak cepat di sepanjang inti akson hingga mencapai celah terbuka berikutnya.
Nodus Ranvier adalah pusat aktivitas. Di sini, terjadi aglomerasi padat saluran natrium berpintu tegangan. Ketika potensial aksi tiba dari segmen mielinasi sebelumnya, ion natrium dengan cepat masuk, meregenerasi sinyal dengan kuat sebelum sinyal tersebut melompat ke nodus berikutnya. Kepadatan saluran natrium di nodus (sekitar 1000-2000 per $\mu m^2$) jauh lebih tinggi dibandingkan dengan akson yang tidak bermielin, yang merupakan bukti organisasi sub-seluler yang sangat teratur yang diinisiasi dan dipertahankan oleh sel-sel pembentuk mielin.
Konsep mengenai mielin telah ada sejak pertengahan abad ke-19, ketika Rudolf Virchow pertama kali mengamati dan menggambarkan selubung lemak di sekitar serabut saraf. Namun, pemahaman fungsionalnya baru benar-benar muncul pada pertengahan abad ke-20 melalui karya Hodgkin, Huxley, dan kemudian Ritchie dan Huxley, yang mengonfirmasi bahwa mielin memediasi konduksi yang cepat dan melompat, secara radikal mengubah pemahaman kita tentang batas-batas kecepatan komunikasi saraf. Penemuan ini menunjukkan bahwa saraf yang tebal namun bermielin jauh lebih cepat daripada saraf yang jauh lebih tebal tetapi tidak bermielin, menegaskan bahwa isolasi adalah faktor yang jauh lebih penting daripada diameter akson itu sendiri dalam batas kecepatan biologis.
Proses mielinasi dilakukan oleh dua jenis sel glial yang berbeda, tergantung pada lokasinya di sistem saraf. Meskipun tujuannya sama—membungkus akson—mekanisme dan struktur yang dihasilkan memiliki perbedaan signifikan yang mencerminkan lingkungan perkembangan dan kebutuhan fungsional SSP dan SST.
Oligodendrosit (ODC) adalah sel pembentuk mielin di otak dan sumsum tulang belakang. Karakteristik paling khas dari ODC adalah kemampuannya untuk memielinasi banyak akson secara bersamaan. Satu oligodendrosit dapat mengeluarkan hingga 50 proyeksi membran yang melingkari akson yang berbeda, masing-masing membentuk segmen mielin yang terpisah. Proses ini memerlukan koordinasi spasial dan temporal yang sangat ketat.
ODC berasal dari prekursor oligodendrosit (OPC), populasi sel yang melimpah dan bermigrasi secara luas di SSP. OPC ditandai oleh ekspresi penanda seperti PDGFR$\alpha$ (Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha) dan NG2. Proses pematangan OPC melalui sinyal lingkungan menjadi ODC dewasa yang siap memielinasi melibatkan beberapa tahap kritis:
Peran Oligodendrosit sangat penting tidak hanya untuk fungsi konduksi tetapi juga untuk dukungan metabolik. Studi terbaru menunjukkan bahwa ODC menyediakan nutrisi penting, terutama laktat, kepada akson, menjadikannya 'mitra metabolik' vital, khususnya untuk akson yang sangat panjang atau sangat aktif.
Di sistem saraf tepi (saraf kranial dan spinal), mielin dibentuk oleh Sel Schwann (SC). Sel Schwann menunjukkan organisasi yang lebih sederhana: setiap Sel Schwann hanya memielinasi satu segmen akson tunggal. Selama proses pembungkusan, Sel Schwann membungkus akson secara konsentris, menciptakan struktur spiral yang padat.
Pembentukan mielin Sel Schwann sangat bergantung pada interaksi antara akson dan sel. Sinyal kunci yang mendorong diferensiasi SC adalah Neuregulin-1 (Nrg1). Nrg1, yang diekspresikan pada permukaan akson, berikatan dengan reseptor ErbB pada SC, memicu jalur pensinyalan yang mengaktifkan faktor transkripsi kunci, seperti Sox10 dan Krox20 (Egr2). Krox20 adalah pemicu master yang esensial; tanpa Krox20, SC tidak dapat melanjutkan dari tahap prekursor menjadi sel pembentuk mielin yang matang.
Meskipun Sel Schwann hanya membungkus satu akson, mereka memiliki keuntungan unik dalam hal regenerasi. Setelah cedera, Sel Schwann dapat dengan cepat berdemielinasi, berproliferasi, dan membentuk 'Band of Büngner', yang memandu pertumbuhan kembali akson, menunjukkan plastisitas dan respons yang lebih besar terhadap kerusakan dibandingkan ODC di SSP.
Selubung mielin adalah salah satu membran biologis yang paling kaya lipid, dengan komposisi unik yang diperlukan untuk fungsi isolasi listrik yang optimal. Sekitar 70% hingga 80% berat kering mielin terdiri dari lipid, dan sisanya (20% hingga 30%) adalah protein.
Konsentrasi lipid yang tinggi, terutama kolesterol, fosfolipid, dan glikolipid (terutama serebrosida), memastikan resistansi membran yang sangat tinggi. Perbandingan antara mielin dan membran sel umum menunjukkan perbedaan mencolok. Sementara membran sel rata-rata memiliki rasio lipid-protein sekitar 1:1, rasio ini meningkat hingga 4:1 dalam mielin.
Sfingolipid, khususnya Galaktoserebrosida (GalC) dan Sulfatida (bentuk tersulfasi dari GalC), adalah penanda penting mielin. Lipid ini membantu dalam pemadatan membran dan memainkan peran struktural dalam mempertahankan kekakuan dan integritas membran. Kolesterol, yang sangat melimpah, berfungsi untuk mengatur fluiditas membran. Komposisi lipid ini harus dipertahankan dengan ketat; gangguan dalam metabolisme lipid sfingosin (seperti yang terlihat pada Leukodistrofi Metakromatik) akan menghancurkan struktur mielin, terlepas dari protein yang ada.
Protein mielin dibagi menjadi protein utama yang bertanggung jawab atas pemadatan internal dan protein minor yang terlibat dalam adhesi dan interaksi sel-ke-akson.
MBP adalah protein yang paling melimpah (sekitar 30-40% dari total protein) dan merupakan kunci fundamental untuk pemadatan mielin di SSP. MBP adalah protein sitoplasmik yang sangat basa. Peran utamanya adalah memediasi adhesi ketat antara lapisan sitoplasma membran mielin yang berlawanan. Interaksi elektrostatik kuat MBP menyebabkan ekstrusi sitoplasma, menciptakan Mayor Dense Line (MDL) yang merupakan ciri khas mielin padat. Mutasi pada gen MBP sering kali menghasilkan mielin yang tidak terkompaksi dan tidak berfungsi.
PLP adalah protein membran paling melimpah kedua di SSP (sekitar 50% dari total protein) dan merupakan protein transmembran yang unik, ditemukan secara eksklusif di SSP. PLP melintasi membran empat kali dan berfungsi sebagai 'penjepit' struktural, membantu memadatkan lapisan ekstraseluler membran mielin. PLP sangat penting untuk stabilitas jangka panjang. Mutasi pada gen PLP menyebabkan penyakit Pelizaeus-Merzbacher (PMD), dismielinasi berat yang menggarisbawahi pentingnya PLP dalam mempertahankan struktur SSP.
MAG adalah glikoprotein minor yang penting dalam inisiasi mielinasi. Terletak di membran mielin periaxonal (paling dekat dengan akson), MAG bertindak sebagai molekul adhesi yang memediasi kontak awal dan stabilisasi antara sel pembentuk mielin dan akson. Selain adhesi, MAG juga penting dalam penghambatan regenerasi akson setelah cedera di SSP.
Mielinasi bukanlah proses tunggal, melainkan serangkaian peristiwa perkembangan yang dikontrol secara ketat oleh faktor genetik, sinyal ekstraseluler, dan interaksi aksonal. Waktu mielinasi di SSP mengikuti pola yang sangat teratur, dimulai di batang otak dan serebelum sebelum meluas ke area kortikal yang lebih tinggi. Di manusia, mielinasi dimulai pada trimester kedua kehamilan dan mencapai puncaknya setelah lahir, berlanjut hingga dekade ketiga kehidupan.
Diferensiasi sel glial menjadi sel pembentuk mielin yang matang diatur oleh jaringan faktor transkripsi yang kompleks. Keseimbangan antara faktor-faktor yang mendorong proliferasi (seperti Sox2 pada OPC) dan faktor-faktor yang mendorong diferensiasi sangat penting.
Salah satu penemuan paling menarik dalam neurosains dekade terakhir adalah konsep bahwa mielinasi di SSP tidak pasif, melainkan responsif terhadap aktivitas neuron. Frekuensi penembakan potensial aksi dan pola aktivitas sinaptik memengaruhi apakah dan bagaimana akson dimielinasi. Akson yang berapi-api lebih sering cenderung menerima selubung mielin yang lebih tebal dan lebih panjang.
Mekanisme ini penting untuk plastisitas sirkuit saraf. Dengan memvariasikan ketebalan mielin, otak dapat menyetel kecepatan konduksi di sirkuit tertentu, memungkinkan sinkronisasi yang lebih baik antar neuron dan meningkatkan efisiensi pemrosesan informasi. Proses ini diyakini berperan dalam pembelajaran dan adaptasi perilaku, terutama selama masa remaja ketika sirkuit kortikal mengalami restrukturisasi ekstensif.
Peran interaksi neuron-glia ini melibatkan pelepasan molekul sinyal, seperti ATP dan L-glutamat, yang dilepaskan oleh akson yang aktif. Molekul-molekul ini bertindak sebagai sinyal bagi OPC untuk berhenti berproliferasi dan memulai diferensiasi menjadi ODC dewasa, sehingga menautkan kebutuhan fungsional sirkuit dengan perubahan struktural jangka panjang.
Gangguan yang melibatkan mielin diklasifikasikan menjadi dua kategori utama, masing-masing dengan etiologi, patofisiologi, dan prognosis yang berbeda.
Penyakit demielinasi ditandai dengan kerusakan mielin normal yang sudah terbentuk, dengan akson sering kali tetap utuh, setidaknya pada tahap awal. Ini umumnya melibatkan proses inflamasi atau autoimun.
Multiple Sclerosis adalah penyakit demielinasi SSP yang paling umum. Ini adalah gangguan autoimun di mana sistem kekebalan tubuh menyerang mielin ODC. Serangan ini menyebabkan lesi inflamasi (plak) yang mengganggu konduksi saraf. Gejala MS bervariasi luas, tetapi sering melibatkan masalah motorik, sensorik, dan kognitif.
GBS adalah penyakit demielinasi autoimun akut yang menyerang SST, khususnya Sel Schwann dan mielin perifer. GBS sering dipicu oleh infeksi bakteri (terutama *Campylobacter jejuni*) atau virus. Respon imun yang dihasilkan menciptakan antibodi yang menargetkan komponen mielin Sel Schwann. Ini menyebabkan kelemahan otot yang berkembang pesat dan paralisis yang berpotensi mengancam jiwa.
Penyakit dismielinasi (Leukodistrofi) adalah sekelompok kelainan genetik yang mempengaruhi pertumbuhan atau pemeliharaan mielin yang normal, menghasilkan mielin yang secara kimiawi atau struktural abnormal. Kelainan ini sering kali timbul pada masa kanak-kanak dan progresif.
MLD disebabkan oleh defisiensi enzim Arylsulfatase A (ARSA). Enzim ini diperlukan untuk memecah sulfatida, salah satu lipid utama mielin. Akumulasi sulfatida beracun dalam sel glial menyebabkan kerusakan dan disfungsi mielin yang parah, menghasilkan neurodegenerasi progresif, kehilangan keterampilan motorik dan kognitif.
PMD adalah dismielinasi terkait-X yang disebabkan oleh mutasi pada gen PLP1 (Proteolipid Protein 1). PMD menyebabkan mielin SSP abnormal atau sangat berkurang. Karena PLP sangat penting untuk pemadatan mielin, mutasi pada gen ini menyebabkan ODC mati atau gagal memielinasi secara memadai, yang mengakibatkan gejala neurologis parah sejak usia dini.
Disebabkan oleh defisiensi Galaktoserebrosidase (GALC), enzim yang memetabolisme Galaktoserebrosida. Defisiensi ini menyebabkan akumulasi zat beracun, terutama psikosina, yang sangat merusak oligodendrosit dan Sel Schwann, yang menyebabkan demielinasi SSP dan SST yang cepat dan progresif pada bayi.
Kecepatan konduksi saltatori sangat bergantung pada organisasi mikro yang tepat di sekitar Nodus Ranvier. Area ini terbagi menjadi tiga domain fungsional yang berbeda, yang semuanya distabilkan oleh interaksi protein spesifik antara akson dan glia.
Nodus adalah celah terbuka, kira-kira 1–2 $\mu$m panjangnya, di mana akson terpapar ke lingkungan ekstraseluler. Ini adalah lokasi utama saluran Na+ berpintu tegangan yang bertanggung jawab untuk regenerasi potensial aksi. Konsentrasi saluran ini distabilkan oleh protein scaffolding seperti Ankyrin-G dan Spectrin, yang menambatkan saluran ke korteks aksonal.
Wilayah paranodus terletak tepat di samping nodus dan ditandai oleh 'simpul' terminal sel mielin (baik ODC maupun SC) yang membentuk sambungan rapat dengan akson. Sambungan ini sangat penting karena berfungsi sebagai segel fisik dan listrik. Segel ini mencegah arus ion bocor keluar dari akson dan membatasi pergerakan protein membran antara nodus dan area internodus (di bawah mielin).
Protein kunci di paranodus meliputi kompleks Contactin-Associated Protein (Caspr) pada akson, yang berinteraksi dengan Contactin dan Neurofascin-155 (NF155) pada membran glial. Interaksi ini membentuk segel trans-membran yang menjaga integritas isolasi di nodus.
Terletak di bawah segmen mielin yang paling rapat, di samping paranodus. Area ini kaya akan saluran kalium berpintu tegangan. Saluran ini memainkan peran penting dalam repolarisasi akson setelah potensial aksi dan berfungsi untuk mencegah penembakan berulang yang tidak perlu. Saluran kalium ini dijaga ketat di wilayah ini, terpisah dari nodus, oleh segel paranodal.
Selama beberapa dekade, mielinasi dianggap sebagai proses perkembangan yang statis, yang selesai pada masa remaja. Namun, penelitian modern menggunakan pencitraan resonansi magnetik (MRI) dan teknik optogenetik telah mengungkapkan bahwa ODC dewasa terus memproduksi mielin sebagai respons terhadap pengalaman dan pembelajaran. Ini menunjukkan peran mielinasi dalam plastisitas saraf dan pembentukan memori.
Konsep mielinasi adaptif menyatakan bahwa ketebalan dan panjang selubung mielin dapat disesuaikan untuk mengoptimalkan waktu sinyal di sirkuit saraf yang sering digunakan. Misalnya, studi yang melibatkan pembelajaran keterampilan motorik menunjukkan peningkatan yang terukur dalam jumlah ODC baru dan selubung mielin di area otak yang relevan (seperti korteks motorik) setelah pelatihan intensif. Peningkatan mielinasi ini mungkin berfungsi untuk menyinkronkan aktivitas neuron yang berpartisipasi dalam sirkuit yang baru dipelajari, memperkuat sirkuit tersebut.
Bagaimana pembelajaran memicu mielinasi? Proses ini melibatkan sinyal dari akson ke OPC. Ketika neuron menembak, mereka melepaskan neurotransmiter (seperti glutamat) dan neuromodulator yang dapat bertindak langsung pada OPC. Stimulasi ini mendorong OPC untuk berhenti bermigrasi dan mulai berdiferensiasi menjadi ODC pembentuk mielin. Ini adalah contoh luar biasa dari interaksi glia-neuron yang menghubungkan aktivitas saraf (pembelajaran) dengan perubahan struktural jangka panjang.
Karena mielinasi terus berlangsung hingga usia dewasa dan dipengaruhi oleh pengalaman, disfungsi mielinasi adaptif telah dihipotesiskan berperan dalam gangguan neuropsikiatri. Misalnya, pola mielinasi yang tidak tepat, terlalu banyak atau terlalu sedikit, di korteks prefrontal dapat mengganggu koordinasi antar-areal dan berkontribusi pada gejala yang terlihat pada skizofrenia, gangguan bipolar, atau bahkan beberapa bentuk autisme. Memahami kontrol genetik dan lingkungan dari mielinasi adaptif menawarkan target baru untuk intervensi terapeutik dalam kondisi ini.
Salah satu tantangan terbesar dalam neurologi adalah mendorong remielinasi yang sukses setelah cedera atau penyakit demielinasi, seperti MS. Meskipun SSP memiliki kapasitas bawaan untuk memperbaiki mielin, proses ini seringkali gagal, terutama seiring bertambahnya usia atau pada penyakit progresif.
Remielinasi adalah proses di mana OPC yang tersisa direkrut ke lokasi lesi, berdiferensiasi, dan membentuk selubung mielin baru di sekitar akson yang terekspos. Remielinasi yang sukses memulihkan kecepatan konduksi dan memberikan perlindungan metabolik bagi akson, mencegah kerusakan permanen.
Namun, dalam MS kronis, remielinasi seringkali gagal. Kegagalan ini biasanya disebabkan oleh dua faktor utama:
Upaya penelitian saat ini berfokus pada dua pendekatan utama: menetralkan faktor penghambat dan mempromosikan diferensiasi OPC.
Identifikasi jalur pensinyalan yang dapat didorong untuk mematangkan OPC telah menghasilkan beberapa kandidat obat yang menjanjikan. Sebagai contoh, reseptor X Retinoid (RXR) adalah faktor transkripsi yang, ketika diaktifkan oleh agonis, dapat mendorong diferensiasi OPC. Selain itu, penghambatan jalur pensinyalan yang secara alami mencegah diferensiasi—seperti Lingo-1—telah menunjukkan janji dalam model praklinis.
Pendekatan lain adalah transplantasi sel induk, di mana sel induk pluripoten yang diinduksi (iPSCs) atau sel punca saraf ditransplantasikan ke SSP untuk menggantikan ODC yang hilang. Meskipun terapi sel menawarkan potensi besar, tantangan logistik dan risiko pembentukan tumor masih memerlukan penelitian lebih lanjut.
Mielinasi tidak hanya relevan dalam penyakit peradangan atau genetik masa kanak-kanak; integritas mielin juga memainkan peran penting dalam penuaan neurologis. Seiring bertambahnya usia, selubung mielin dapat mengalami kerusakan kumulatif, yang berkontribusi pada perlambatan kognitif dan motorik yang biasa terjadi pada orang tua.
Akson bermielin dewasa memerlukan pemeliharaan metabolik yang konstan. Oligodendrosit yang menua mungkin menjadi kurang efisien dalam memberikan dukungan metabolik ini, menyebabkan stres pada akson. Selain itu, seiring waktu, ODC dapat terakumulasi kerusakan DNA dan menjadi senesen, yang mengurangi kemampuan mereka untuk menjaga integritas mielin.
Degradasi mielin yang berhubungan dengan usia, terutama di materi putih subkortikal, dapat mengganggu konektivitas fungsional antar wilayah otak, yang berdampak pada fungsi eksekutif, kecepatan pemrosesan, dan memori kerja. Fenomena ini dianggap sebagai kontributor utama 'perlambatan' kognitif pada penuaan sehat.
Terdapat bukti yang berkembang bahwa disfungsi mielinasi dapat menjadi faktor yang mendasari pada penyakit neurodegeneratif utama. Dalam Penyakit Alzheimer (AD), kerusakan mielin pada materi putih sering terjadi sebelum akumulasi plak amiloid dan kekusutan tau yang luas di materi abu-abu.
Hipotesisnya adalah bahwa akson yang demielinasi atau disfungsi menjadi lebih rentan terhadap stres metabolik dan toksisitas, yang mempercepat patologi AD. Oligodendrosit yang stres mungkin juga mulai mengekspresikan protein abnormal yang berkontribusi pada lingkungan pro-inflamasi di otak. Dalam Penyakit Parkinson, hilangnya mielin di sirkuit tertentu yang menghubungkan ganglia basalis juga dapat memperburuk gejala motorik.
Kemajuan dalam studi mielinasi sangat bergantung pada perkembangan teknologi pencitraan dan biologi molekuler. Teknik-teknik ini memungkinkan para peneliti untuk melihat proses mielinasi secara dinamis dan mendalam.
Teknologi MRI canggih, seperti *Diffusion Tensor Imaging* (DTI) dan *Magnetization Transfer Ratio* (MTR), memungkinkan pengukuran non-invasif integritas mielin pada manusia hidup. DTI mengukur difusi air di sepanjang akson, dan keteraturan pergerakan ini (anisotropi fraksional) berkorelasi kuat dengan kepadatan dan organisasi mielin.
Di tingkat seluler, pencitraan jangka waktu (time-lapse imaging) dan mikroskopi resolusi tinggi memungkinkan para peneliti untuk mengamati secara *real-time* bagaimana OPC berinteraksi dengan akson dan membentuk segmen mielin, memberikan wawasan yang belum pernah terjadi sebelumnya tentang dinamika seluler yang terlibat dalam proses spiral membran.
Penggunaan analisis transkriptomik sel tunggal (single-cell RNA sequencing) telah merevolusi pemahaman kita tentang mielinasi. Teknik ini memungkinkan identifikasi populasi OPC dan ODC yang heterogen dan memetakan jalur diferensiasi yang tepat dari sel-sel ini selama perkembangan dan perbaikan. Hal ini sangat penting untuk mengidentifikasi faktor transkripsi dan penanda permukaan yang secara khusus mendorong diferensiasi pada manusia, yang dapat diterjemahkan menjadi target obat.
Masa depan penelitian mielinasi akan berfokus pada:
Mielinasi, jauh dari sekadar lapisan isolasi pasif, kini dipandang sebagai elemen dinamis dan plastis dari sistem saraf yang merupakan kunci untuk kecepatan, koordinasi, dan fungsi kognitif adaptif. Pemahaman yang terus berkembang mengenai arsitektur molekuler dan pengendalian fungsionalnya menjanjikan terobosan signifikan dalam pengobatan penyakit neurologis yang saat ini sulit disembuhkan.
Integritas selubung mielin menentukan kecepatan kita memproses dunia, kemampuan kita untuk belajar, dan ketahanan akson kita terhadap penyakit. Oleh karena itu, penelitian mendalam dan berkelanjutan dalam bidang mielinasi tetap menjadi prioritas utama neurobiologi modern, menawarkan harapan bagi jutaan orang yang hidup dengan kondisi demielinasi dan dismielinasi di seluruh dunia.
Pembentukan selubung mielin adalah salah satu contoh paling ekstrem dari remodeling membran dalam biologi sel. Proses ini melibatkan perpanjangan membran sel glial (ODC atau SC) dan spiral berulang yang padat di sekitar akson. Diperlukan presisi luar biasa untuk menciptakan selubung yang sangat teratur dan kaya lipid.
Inisiasi mielinasi memerlukan sinyal adhesi yang kuat. Di SST, seperti yang disebutkan, Nrg1/ErbB adalah jalur inisiasi utama, menentukan apakah SC akan membentuk mielin atau tetap menjadi sel tanpa mielin (misalnya, Sel Satelit yang membungkus akson yang lebih kecil atau akson postganglionik). Di SSP, inisiasi dipengaruhi oleh molekul adhesi seperti L1CAM dan perantara membran yang menentukan seleksi akson.
Setelah kontak awal, sel glial mulai memperpanjang membran mereka di sepanjang akson. Perpanjangan ini didorong oleh kekuatan sitoskeletal, melibatkan mikrofilamen aktin yang kompleks. Pergerakan spiral ini memerlukan koordinasi yang melibatkan protein motorik yang mengarahkan membran ke posisi melingkar yang tepat.
Setelah lapisan spiral terbentuk, langkah berikutnya adalah pemadatan, yaitu penghilangan sitoplasma dari ruang antar-membran. Proses pemadatan sangat bergantung pada protein mielin utama.
Di lapisan sitoplasma, MBP (Myelin Basic Protein) bertindak sebagai lem molekuler. MBP berinteraksi dengan lipid bermuatan negatif di permukaan sitoplasma, menarik dua membran internal menjadi satu untuk membentuk MDL (Mayor Dense Line). Tekanan hidrostatik dari membran yang melingkari membantu memaksa sitoplasma keluar dari ruang internal, dan MBP mengunci struktur ini di tempatnya.
Secara ekstraseluler (terutama di SSP), PLP (Proteolipid Protein) memainkan peran analog, menjembatani lapisan membran ekstraseluler untuk membentuk ICL (Intraperiod Line). Kerja sama antara MBP dan PLP memastikan bahwa setiap putaran spiral mielin terkunci dengan rapat, mencapai rasio lipid-protein yang diperlukan untuk isolasi listrik yang optimal. Kegagalan MBP atau PLP akan mengakibatkan separasi lapisan, menghasilkan mielin yang longgar dan tidak berfungsi.
Mielin tidak hanya mempercepat sinyal; ia juga berfungsi sebagai penjaga kesehatan dan kelangsungan hidup akson yang dibungkusnya. Fungsi trofik oligodendrosit terhadap akson telah menjadi area penelitian yang intensif.
Akson, terutama yang panjang, memiliki kebutuhan energi yang sangat besar dan sering kali rentan terhadap stres metabolik. Studi menunjukkan bahwa ODC membantu memenuhi tuntutan energi ini. Salah satu mekanisme yang diusulkan adalah transfer metabolit, seperti laktat, dari ODC ke akson. ODC melakukan metabolisme glukosa secara anaerobik (glikolisis) dan menghasilkan laktat, yang kemudian ditransfer ke akson melalui transporter monokarboksilat (MCTs). Laktat ini digunakan oleh mitokondria aksonal untuk menghasilkan ATP, mendukung transmisi sinyal dan transportasi aksonal. Ketika mielin rusak atau ODC tidak berfungsi, dukungan metabolik ini hilang, menyebabkan disfungsi dan degenerasi akson.
Mielin secara tidak langsung mengatur transportasi aksonal, proses penting di mana vesikel, protein, dan organel (seperti mitokondria) dipindahkan sepanjang akson. Di Nodus Ranvier, akson mengalami hambatan fisik minor, tetapi secara keseluruhan, mielin yang sehat memfasilitasi lingkungan yang stabil untuk transportasi. Demielinasi, di sisi lain, menyebabkan kerusakan pada sitoskeleton aksonal dan gangguan transportasi mitokondria. Hal ini mengakibatkan kekurangan energi di terminal akson dan berpotensi menyebabkan degenerasi akson yang ireversibel, yang merupakan penyebab utama disabilitas permanen pada penyakit demielinasi kronis seperti MS.
Hubungan antara mielinasi dan sistem kekebalan tubuh sangat penting, terutama dalam konteks penyakit autoimun. Sel-sel glial (ODC dan SC) berada di bawah pengawasan sistem imun, dan gangguan pada komunikasi ini dapat memicu patologi.
Sistem Saraf Pusat secara tradisional dianggap sebagai "imunoprivileged" karena keberadaan Sawar Darah-Otak (BBB) yang membatasi akses sel imun perifer. Namun, pada MS, integritas BBB terganggu, memungkinkan sel T autoreaktif (sel imun yang menargetkan protein tubuh sendiri) untuk memasuki parenkim otak. Sel-sel T ini, yang sebelumnya diaktifkan untuk mengenali antigen mielin (seperti MBP atau PLP), memicu kaskade inflamasi yang merekrut makrofag dan mikroglia (makrofag residen otak).
Makrofag dan mikroglia teraktivasi adalah pelaku utama kerusakan mielin. Mereka melepaskan sitokin pro-inflamasi dan molekul beracun yang secara langsung merusak selubung mielin dan akhirnya menyebabkan kematian ODC. Memahami bagaimana memadamkan atau mengalihkan respons imun ini tanpa mengkompromikan pertahanan tubuh adalah fokus utama terapi MS.
SST tidak memiliki BBB yang ketat seperti SSP, dan Sel Schwann secara inheren lebih mampu berinteraksi dengan sistem imun perifer. Dalam GBS (Sindrom Guillain-Barré), antibodi yang diproduksi setelah infeksi silang mengenali glikolipid di permukaan Sel Schwann (mimikri molekuler). Ketika antibodi mengikat SC, mereka memicu kaskade komplemen dan fagositosis yang cepat oleh makrofag, menyebabkan demielinasi perifer yang akut dan menyeluruh. Namun, kemampuan intrinsik SC untuk beregenerasi dan kemampuan SST untuk membersihkan makrofag setelah fase akut memungkinkan remielinasi dan pemulihan yang lebih berhasil dibandingkan di SSP.
Dengan pemahaman mendalam tentang mekanisme mielinasi dan kegagalannya, fokus telah beralih ke pengembangan obat yang dapat secara spesifik meningkatkan remielinasi pada pasien.
Pengembangan obat remielinasi menghadapi tantangan utama: bagaimana membuat OPC yang telah direkrut di lesi untuk berdiferensiasi dan membentuk mielin. Sejumlah target molekuler telah diidentifikasi:
Meskipun banyak kandidat obat yang menjanjikan, menerjemahkannya ke klinik sulit. Salah satu hambatan utama adalah kurangnya biopenanda klinis yang efektif untuk mengukur remielinasi secara non-invasif. MRI MTR (Magnetization Transfer Ratio) saat ini digunakan sebagai indikator tidak langsung, tetapi biopenanda yang lebih spesifik, seperti protein mielin dalam cairan serebrospinal, diperlukan untuk menilai keberhasilan terapi remielinasi secara akurat dalam uji klinis. Pengembangan biopenanda yang kuat sangat penting untuk mempercepat persetujuan obat baru yang menargetkan perbaikan mielin.